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      全基因组关联分析(Genome-wide association study,简称GWAS)是一种在群体水平研究表型-基因型关系的研究策略。GWAS是在特定群体中检测全基因组水平数以百万计的分子标记(例如SNP标记、CNV标记)基因型信息的基础上,开展群体中个体表型与基因型的相关性分析,从而解析影响复杂性状的基因变异。随着测序价格的不断下降,全基因组重测序结合GWAS分析,快速定位控制复杂性状的功能性遗传突变,解析对应性状的遗传调控机制,已经称为一种主流的研究方式。

       
       
       
      应用领域
      1. 动植物各类数量性状的研究
      2. 人类各类表型/复杂疾病研究
       
       
       
      技术路线

       

       

      分析内容

       

      1.标准分析

       1.1原始数据过滤

      1.2数据比对

      1.3SNP与indel检测

      2.高级分析

      2.1连锁不平衡分析

      2.2群体结构分析(PCA、进化树、structure分析)

      2.3多态性分析

      2.4候选基因提取与突变注释

      3.个性分析

      3.1表型分析

      3.2基因型分析

      3.3GWAS分析(简单广义线性模型分析、广义线性模型分析、混合线性模型分析、K+Q线性模型分析)

       

       

       

       

       

       
      样品要求

      1. 全基因组重测序:样品浓度≥30ng/uL;总量≥6 μg ;OD260/280 = 1.8~2.0。

      2. 简化基因组测序:样品浓度:≥25 ng/μl,总量≥2 μg ;OD260/280 = 1.8~2.0

      3. 推荐样本数:大于300个

       
       
       
       
       
       
      项目周期
      一般在55个工作日,具体完成时间视项目具体规模(样本数和表型种类数)而定。

       

       

      参考文献

      [1] Lin H, Wang F, Rosato AJ, Farrer LA, Henderson DC, Zhang H. Prefrontal cortex eQTLs/mQTLs enriched in genetic variants associated with alcohol use disorder and other diseases [published online ahead of print, 2020 Jun 4]. Epigenomics. 2020;10.2217/epi-2019-0270.

      [2] Loh NY, Minchin JEN, Pinnick KE, et al. RSPO3 impacts body fat distribution and regulates adipose cell biology in vitro. Nat Commun. 2020;11(1):2797. Published 2020 Jun 3.

      [3] Maroteau C, Kalhan Siddiqui M, Veluchamy A, et al. Exome sequencing reveals common and rare variants in F5 associated with ACE inhibitor and ARB induced angioedema [published online ahead of print, 2020 Jun 4]. Clin Pharmacol Ther. 2020;10.1002/cpt.1927. doi:10.1002/cpt.1927.

      [4] Howell AE, Robinson JW, Wootton RE, et al. Testing for causality between systematically identified risk factors and glioma: a Mendelian randomization study. BMC Cancer. 2020;20(1):508. Published 2020 Jun 3. doi:10.1186/s12885-020-06967-2

       

       

       

       

       

      Q1: GWAS的材料最少要多少份?

      A:不能一概而论。因为GWAS是统计学结果,哪怕目前只有50株材料,最后能得到一个显著位点的话,结论依然是有效的。理论上群体越大,越有能力检测到微效的QTL。因为GWAS分析的目标往往是数量性状,如果材料少于二三百株的话,可能无法检测到中低效应的QTL

       

      Q2: GWAS能关联多个性状,一般能关注多少个性状?

      A:对于性状数量是没有限制。

       

      Q3: 单样本测序深度与群体大小的关系,哪个对GWAS分析结果的影响更大?

       

      A:单样本测序深度低,主要会导致基因型缺失,从而影响性状定位,而基因型缺失可通过缺失填充来弥补。而样本量少,检测到显著关联的SNP位点几率会小很多,相对风险较大。综合考虑,同样成本条件下做选择,建议增加测序样本量,适当降低单样本的测序深度。

       

       

      利用GWAS研究氯吡格雷的药代动力学

       

      合作单位:广东省人民医院

      发表期刊:《Clinical Pharmacology & Therapeutics》

      影响因子IF7.268

       

      研究背景

       

      氯吡格雷是一种心血管疾病药物,可以抗血小板凝集。其在体内吸收后,必须转化为活性代谢物才可以起作用。而不同个体对此药物的代谢转化能力不同,也决定了每个个体的最优用药量不同。因此,寻找中国人群影响氯吡格雷代谢的突变位点,能够为指导用药提供理论依据。

       

      研究思路


      图1 文章研究思路

       

       

      研究结果

      1. GWAS分析结果得到两个转运基因SLC14A2(rs12456693)和[ABC]A1(rs2487032)、N6AMT1(rs2254638)与抗血小板凝聚效果和血液H4浓度相关。这些候选基因与之前报道的氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19*2、其他临床因素(性别、治疗方式)一起将对药效变异的解释度提高到37.7%。

      2. 在独立群体中进行第二阶段的药代动力学指标、H4浓度检测、肝代谢实验验证,和第三阶段的治疗效果临床验证,都证明这些基因的变异影响氯吡格雷的药代动力学。

      3. 同时发现N6AMT1(rs2254638)可提高患其他心脏疾病的风险。

      图1 药效(PRU)与氯吡格雷代谢物H4浓度的GWAS分析结果

      文章亮点

       

      参考文献

      Zhong W P, Hong W U, Chen J Y, et al. A genome-wide association study identifies novel genetic loci that modify antiplatelet effects and pharmacokinetics of clopidogre [J].  2016(10).

       

       

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